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太阳集团主頁体内研究 In vivo research in animalexperiments

疾病名称	模型类型	动物品系或模型特点
糖尿病足(溃疡/创面)动物模型 Animal model of diabetic foot (ulcer / wound)	STZ+皮肤全层切除诱导大鼠1型糖尿病足(溃疡/创面)模型	品系:SD大鼠(SD大鼠相对敏感)。STZ是一种使胰腺B细胞产生毒素的广谱抗菌素，它通过葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)转运到胰腺B细胞，导致其DNA发生烷基化，生成NO和自由基，破坏细胞，致使B细胞无法分泌胰岛素，因而出现1型糖尿病症状。注射STZ后，胰岛呈现明显病理学变化，B细胞显示不同程度脱颗粒变性、坏死和再生变化。本模型适用于1型糖尿病药效研究。SD大鼠与WISTAR大鼠相比，前者病死率低，抵抗力更强，且少见自发缓解现象。通过STZ诱导1型糖尿病后，通过打孔器对大鼠背部皮肤进行全层切除术，从而诱导糖尿病足(溃疡/创面)模型。
	STZ+高脂饲料+皮肤全层切除诱导大鼠2型糖尿病足(溃疡/创面)模型	品系:SD大鼠(SD大鼠相对敏感)。通过STZ+高脂饲料诱导可形成2型糖尿病模型。一般大鼠高脂饲料诱导6-8周即可出现胰岛素抵抗，再腹腔注射小剂量的STZ可以成模，成模率可达79%。本模型表现为重度高血糖、高血压、高血脂、胰岛素抵抗，模型成功率高，且可以较好模拟临床特点，是目前引用最广泛的2型糖尿病动物模型之一。通过STZ+高脂饲料诱导2型糖尿病后，通过打孔器对大鼠背部皮肤进行全层切除术，从而诱导糖尿病足(溃疡/创面)模型。此模型具有一定自愈性，严重程度较db/db小鼠稍轻。
	db/db小鼠+皮肤全层切除诱导2型糖尿病足溃疡/创面)模型	品系:db/db小鼠。db/db小鼠是由于4号染色体上的db基因突变，造成其编码的瘦素受体蛋白转录异常所致的先天肥胖性2型糖尿病模型。db/db小鼠发生糖尿病的病程与人类极为相似。动物2周龄内就会发生高胰岛素血症，血浆胰岛素升高，在3-4周龄产生肥胖表型，4-8周血糖升高，同时胰岛素分泌增加至正常数倍，8周后就发展为严重的高血糖症，血糖可达到400mg/dL，期间伴有胰岛素抵抗，B细胞功能衰竭，一般在8-10个月内死亡临床正常和病程比ob/ob小鼠更加严重，寿命更短。是目前应用较多2型糖尿病动物模型。db/db小鼠全层皮肤切除后，伤口愈合较STZ+高脂饲料诱导模型慢，且病程发展更为严重。

疾病名称	模型类型	动物品系或模型特点
白癜风动物模型 Vitiligo animal model	氢醌脱色法诱导豚鼠白癜风模型	品系:豚鼠。氢醌又名对苯二酚，其是由苯胺氧化成苯醌，再经还原而成。氢醌对皮肤具有脱色素作用，其机制是阻断TYR，使酪氨酸不能转化为多巴和多巴醌，从而抑制黑色素合成，造成在形态上与白癜风相似。氢醌脱色实质上是一种TYR介导的细胞毒作用，氢醌分子易扩散进入黑素细胞的黑素体，阻断黑色素生成途径的一个或多个步骤，同时氢醌在TYR作用下被氧化生成有毒性的半醌基物质，后者使细胞膜发生脂质过氧化，破坏细胞膜性结构，最终导致细胞死亡。临床诊断标准一般为:1)后天性色素脱失斑或色素减退斑。2)皮损界限清楚且形态不规则。3)皮损边缘色素加深。4)皮损内毛发可变白或可见毛囊口周围复色现象。5)W00d灯下白斑呈瓷白色。上述条件1)为必要条件，有3项成立可确诊为白癜风。本模型符合西医诊断指标1、2、4、5，吻合度≥70%。
	过氧化氢脱色法诱导豚鼠白癜风模型	品系:豚鼠。根据黑色素不稳定，易受强氧化剂过氧化氢破坏的特性，采用5%过氧化氢外用，使豚鼠黑色皮肤脱色。5%过氧化氢最好现配现用，以防其氧化效果减弱而影响脱色效果。本模型符合西医诊断指标1、2、4、5，吻合度≥70%。
	莫诺苯宗乳膏脱色法诱导小鼠白癜风模型	品系:C57BL/6小鼠。本模型原理为通过TYR与ROS的相互作用引起系统性的自身免疫反应并作用于黑素细胞，从而导致色素脱失，与职业暴露性的白癜风相似。本模型符合西医诊断指标1、2、4，吻合度≥50%。

疾病名称	模型类型	动物品系或模型特点
特应性皮炎动物模型 Animal mode! of atopic dermatitis	DNCB诱导Nc/Nga小鼠特应性皮炎模型	品系:Nc/Nga小鼠。Matsuda培育Nc/Nga小鼠与人类特应性皮炎表现出相似特点。该小鼠在普通环境下饲养可以出现严重的红斑、瘙痒、皮肤干燥、皮肤屏障功能障碍。皮损病理表现为棘层水肿表皮淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞浸润，血浆lqE和Th2细胞因子如 IL-4 水平升高，与人类特应性皮炎症状非常接近。为了得到稳定的特应性皮炎模型，增加建模成功率，通常会使用一些特异性抗原、半抗原进行诱导，辅助模型的建立。该小鼠被公认为是最适宜研究特应性皮炎的动物模型之一。本品系小鼠自发特应性皮炎概率不高，因此一般要使用DNCB(二硝基氯苯)进行诱导激发。正常条件下，小鼠8周时出现耳、颊、眼睑、鼻、背等部位的皮肤粗糙、红斑以及搔抓行为，进而发生糜烂、渗出、溃疡和结痂。随着周龄增加，病情加重，17周左右到达顶峰。组织病理表现为角化过度以及棘层肥厚，真皮内肥大细胞数量增加，嗜酸性粒细胞出现脱颗粒现象，巨噬细胞与少量CD8+T细胞浸润。
	DNCB诱导BALB/C小鼠特应性皮炎模型	品系:BALB/C小鼠。DNCB是一种具有半抗原属性的化学制剂。能与上皮蛋白的可溶部分共价结合成为完全抗原，激发机体产生致敏淋巴细胞，当致敏淋巴细胞与再次进入体内的DNCB接触就会引发过敏反应。应用DNCB短期刺激可引起小鼠Th1型细胞免疫为主的接触性过敏性皮炎，但持续反复地接触DNCB则可诱发小鼠产生与人类特异性皮炎相似的Th2型皮肤炎症。
	OVA诱导BALB/C小鼠特应性皮炎模型	品系:BALB/C小鼠。卵清蛋白(OVA)诱导法最初由Spergel创建多次给药后，局部可出现棘层肥厚，表皮重度海绵水肿，真皮血管扩张充血伴胶原纤维增生，可见嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞、淋巴细胞浸润，血清中总IgE水平升高，皮损局部IL-4、IL-5表达增加，IFN表达无明显变化，说明局部存在Th2介导免疫反应，与人类特应性皮炎类似。

疾病名称

模型类型

动物品系或模型特点

黄褐斑动物模型

Chloasma animal model

黄体酮+紫外线照射诱导大/小鼠/豚鼠特应性皮炎模型

品系:SD大鼠，C57BL/6小鼠，豚鼠。紫外线照射和黄体酮攻击的方法可以成功建立黄褐斑动物模型，日光中的紫外线作为一种外源性刺激，能氧化破坏皮肤中的巯基(-SH)而提高酪氨酸酶的活性，酪氨酸酶在刺激黑色素细胞的分裂，增加单位面积内黑色素细胞数量的同时，也会促使黑色素细胞中黑素小体的分泌和移动扩散，最终引起皮肤色素沉着，黄体酮可通过增加黑色素细胞数量和黑色素合成过程中关键酶的活性来增加黑色素。从造模原理上来看，紫外线能从病因和症状两个方面模拟黄褐斑的发病，黄体酮能够从病因角度模拟黄褐斑的发病，而紫外线联合黄体酮的方法在模拟太阳光照射的同时又增加了激素的影响，模拟了黄褐斑临床发病的多因性。是目前最主流的模型诱导方案。

疾病名称	模型类型	动物品系或模型特点
痤疮动物模型 Animal model of acne	耳局部切皮+油酸诱导兔痤疮模型	品系:新西兰白兔。皮肤切开加外涂油酸(煤焦油)，外部刺激使局部皮肤重角质形成细胞过度增生角化，可模拟痤疮局部表现。兔右耳内侧耳管开口处2cmx2cm范围，涂煤焦油稀释液(95%乙醇配成的2%浓度煤焦油溶液)0.25-0.5mL，每天1次(或50%的油酸0.2-025mL，每天1次)，左耳不做任何处理作为对照。连涂14-28天可制备兔耳痤疮模型。本模型持续不少于14天。
	耳局部化油酸刺激+皮内注射表皮葡萄球菌诱导兔痤疮模型	品系:新西兰白兔。皮肤表面涂油酸使毛囊孔堵塞，皮内注射表皮葡萄球菌使感染，最终使毛囊腔扩大，形成微痤疮模型。右耳内侧耳管开口处2cmx2cm范围，均匀涂布50%油酸0.2mL，每天1次，于第7-12天，右耳每天皮内注射表皮葡萄球菌(10°cfu/mL)30uL，左耳不做任何处理作为对照，连续14-28天，可制备兔耳微痤疮模型。本模型持续不少于14天。
	皮内注射痤疮丙酸杆菌诱导大鼠痤疮模型	品系:新西兰白兔。皮肤表面涂油酸使毛囊孔堵塞，皮内注射表皮葡萄球菌使感染，最终使毛囊腔扩大，形成微痤疮模型。右耳内侧耳管开口处2cmx2cm范围，均匀涂布50%油酸0.2mL，每天1次，于第7-12天，右耳每天皮内注射表皮葡萄球菌(10°cfu/mL)30uL，左耳不做任何处理作为对照，连续14-28天，可制备兔耳微痤疮模型。本模型持续不少于14天。

疾病名称

模型类型

动物品系或模型特点

银屑病动物模型

Animal model of psoriasis

咪喹莫特诱导小鼠银屑病模型

品系:BALB/C小鼠，C57BL/6小鼠。咪喹莫特属于Toll样受体(TLR)78激动剂，TLR是参与非特异性免疫的一类重要蛋白

质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁，对获得性免疫具有识别和调节作用。临床用于局部治疗由人乳头状瘤病毒、光化性角化病和浅表性基底细胞癌引发的皮损，同时也可诱发棘皮症角化不全和混合性炎性浸润等样皮肤炎症，咪喹莫特在诱导银眉病皮损途径中侧重于通过IL免疫介导IL-23/Th17轴细胞因子(例如IL-17A，IL-17F，IL-22和IL-23)，IL-22和肿瘤坏死因子TNF-Q类似于银屑病发病机制中涉及细胞因子网络相互作用。本模型在表型上，产生红斑、鳞屑，组织学上，导致角质形成细胞过度增殖新血管生成，免疫细胞浸润，具有类似于人银屑病的表型及病理特征。该模型可迅速构建银屑病的急性炎症反应，通常于第2-3天即出现炎症反应，第6-7天达到高峰，第8天炎症开始减弱。咪喹莫特在小鼠剃毛后皮肤连续应用14天，在造模的早期阶段(第0-7天)，中性粒细胞浸润表皮，并且单核细胞和树突状细胞在真皮中占优势。造模后期阶段(第8-14天)，朗格汉斯细胞和巨噬细胞在表皮和真皮中增加，与人类银屑病病程中早期和晚期的组织病理学现象相似。本模型是目前药效研究最常用的动物模型。

普萘洛尔诱导豚鼠银屑病模型

品系:豚鼠。1978年Gaylarde首次发现普萘洛尔外用于豚鼠皮肤可诱发皮肤呈现表皮角化过度、棘层肥厚等类似人类银屑病的组织病理学改变，后有学者提出服用普萘洛尔的患者出现银屑病样皮损，银屑病患者服用普萘洛尔可致使原有银屑病皮损加重。可能与普萘洛尔阻滞B-肾上腺素能受体从而降低细胞内cAMP水平，加速角质形成细胞增殖有关。普萘洛尔诱导的银屑病动物模型一般采用豚鼠，目前常用方法为将5%普萘洛尔乳剂外用于豚鼠耳廓，4次/天，连用21天即可出现上述银屑病样组织学表现。该种模型操作简单，造模时间较短，且较好地模拟了人类银屑病组织病理学表皮的主要改变，但应用普萘洛尔造模局限于豚鼠，在其他品系小鼠中较少应用。

疾病名称

模型类型

动物品系或模型特点

皮肤衰老动物模型

Animal model of skin aging

D-半乳糖诱导小鼠皮肤衰老模型

品系:BALB/C小鼠，C57BL/6小鼠，裸小鼠。过量供给D-半乳糖导致代谢紊乱，使体内氧化酶活性改变，形成更多氧化产物等，引起细胞损害，致机体功能减退，制备皮肤衰老模型。颈背部皮下注射5%D-半乳糖生理盐水液0.5mL/20g(125g/kg)，连续给D-半乳糖42天，制备小鼠皮肤衰老模型。本模型可持续≥30天。

紫外线长时间照射诱导大/小鼠皮肤光老化模型

品系:BALB/C小鼠，SD大鼠，裸小鼠。紫外线长时间照射，使胶原酶与蛋白水解酶的降解作用改变，致胶原组织损伤，出现皮肤纹理的病理改变。采用功率为150V/A的紫外线灯(包括UVA和UVB320-400nm)，每天照射30min，连续60天，可诱导皮肤衰老模型。本模型可持续≥25天。

疾病名称	模型类型	动物品系或模型特点
斑秃动物模型 Alopecia areata animal model	咪喹莫特诱导C3H/HeJ小鼠斑秃模型	品系:C3H/HeJ小鼠。咪喹莫特干扰素诱导剂与细胞表面的TLR7结合后可使小鼠脱毛，制备斑秃模型。小鼠项部涂敷咪喹莫特乳膏每周3次，涂抹范围约1.5cmx1.5cm。每次涂药前均用生理盐水清洁局部，以去除前次残留药物。诱导30-60天，给药部位形成>1cmx1cm面积大小的斑秃，制备模型成功。本模型可维持17-39天。
	环磷酰胺诱导小鼠斑秃模型	品系:C57BL/6小鼠。抗肿瘤药物环磷酰胺可引起毛发脱落，是常见的生长期秃发，其在消灭迅速分裂的癌细胞同时，也攻击毛囊四周迅速分裂的细胞，可制备斑秃模型。小鼠麻醉后，将按 1:1比例混合的松香和石蜡加热融化后涂于背部，凝固变硬后揭去，诱导生长期毛发范围约为3cmx4cm，于拔毛后第8-9天，小鼠背部皮肤诱导生长期毛囊产生，单剂量腹腔注射环磷酰胺150mgkg-1，注射环磷酰胺4-5d后，小鼠头部和背部毛发开始出现脱落，成功诱导严重的毛发脱落，制备出生长期秃发动物模型。本模型可维持20天左右。
	IFN-v诱导C3H/HeJ小鼠斑秃模型	品系:C3H/HeJ小鼠。IFN-y可上调毛周细胞表面主要组织相容性复合物(MHC-I)的表达，从而使原来受免疫赦免状态保护的生长期毛囊失免疫赦免，毛囊受攻击而发生斑秃，制备斑秃模型。诱导第3天出现块状脱毛，第42天原部分脱毛区有新生毛发长出，第52天新生毛发再次脱落，且脱毛呈进行性发展，小鼠腹部毛发全部脱光，背部也有小块脱毛区出现。这一过程类似人类进展性斑秃发病表现。本模型可进行性发展数月。

疾病名称

模型类型

动物品系或模型特点

雄激素性脱发动物模型

Animal model of androgenic alopecia

DHT诱导小鼠雄激素性脱发模型

品系:C57BL/6小鼠。雄激素源性脱发小鼠发生的概率极低(<1%)因此需要使用外援雄激素加速脱发和疾病进程。外源性雄激素包括二氢睾酮(DHT)与睾酮，二氢睾酮作用效果明显优于睾酮。本模型最早由Murata建立，物理去除小鼠按毛发后，在次日涂抹睾酮连续30天，可诱导雄激素源性脱发。后期经过改良，目前多采用脱毛膏脱毛，并皮下多点注射DHT的方式进行模型诱导。本模型也是目前药物评价使用最广泛的模型。

疾病名称

模型类型

动物品系或模型特点

压疮动物模型

Animal model of pressure ulcer

埋置铁片+外用磁铁诱导大鼠各期压疮模型

品系:SD大鼠。本模型由Wassermann建立。使用内置铁片外加磁铁的方法来复制压疮模型。将铁片埋入到了大鼠臀肌的下面，这样使得铁片与磁铁之间的压力同时既影响皮肤组织，又作用到了肌肉，因此也就能够复制出深部组织的压疮，更适合于临床实际研究的需要。通过调节多种缺血-再灌注周期的诱导，可稳定形成I-IV期压疮模型。

疾病名称

模型类型

动物品系或模型特点

皮肤衰老动物模型

Animal model of skin aging

耳局部切皮诱导兔皮肤瘢痕模型

品系:新西兰白兔。皮肤切开，使局部皮肤中角质形成细胞过度增生角化，可模拟皮肤瘢痕局部表现。动物麻醉后同侧耳腹面均手术切除直径为10-15mm的全层皮肤，刮除软骨膜。每耳两处，各创面间隔15mm以上，创面暴露，待创面上皮化后20天，皮肤瘢痕增生形成，制备成兔耳皮肤瘢痕模型。本模型持续不少于3周。

背部全层皮肤缺损诱导大鼠瘢痕模型皮肤瘢痕模型

品系:WISTAR大鼠。皮肤全层缺损愈合后成纤维细胞过度增生黑色素沉积，形成皮肤瘢痕。动物麻醉后去除背部毛，在脊柱两侧各制备一个直径为1.8cm的圆形全层皮肤缺损创面，暴露创面保持垫料卫生。第2-3天创面可结痂，7天可形成皮肤瘢痕模型。本模型持续不少于3周。

疾病名称

模型类型

动物品系或模型特点

烫/烧伤动物模型

Scald/ burn animal model

高温水浴诱导动物烫伤模型

品系:SD大鼠，新西兰白兔。大鼠水温70C持续15s可致成度烫伤，80C持续15s可致11度烫伤，95C持续15s可致度烫

伤。大鼠水温100℃持续4s可致成浅II度烫伤，持续8s可致成深II度烫伤。若使用高温蒸汽则需要的时间分别为2s可致成浅!!度烫伤，3 s可致成深I1度，4s可致成深II1度，5s可致成深IV度。兔水温92℃持续10s可致成浅II度烫伤，11-18s可致成深度烫伤，19-20s可致成II度烫伤。I度烫伤模型可维持不少于5天1度烫伤模型可维持不少于10天，III度烫伤模型可维持不少于15天。浅II度模型可维持不少于8天，深I1度模型可维持不少于14天，深III度模型可维持不少于20天，深IV度模型可维持不少于30天。

电热烫伤仪诱导动物烫伤模型

品系:SD大鼠，新西兰白兔。大鼠水温70C持续15s可致成度烫伤，80C持续15s可致11度烫伤，95C持续15s可致度烫

疾病名称

模型类型

动物品系或模型特点

湿疹动物模型

Eczema animal model

DNCB诱导豚鼠/大/小鼠湿疹模型

品系:SD大鼠，BALB/C小鼠，豚鼠。应用容易引起变态反应的化学物质24-二硝基氯苯(DNCB)，对敏感个体致敏，再经激发后引起局部皮肤炎症反应，为IV型变态反应。实验前1天小鼠腹部去毛，面积3cmx3cm，DNCB以内酮-橄榄油(4:1)为基质配制，每天用25uL涂抹于小鼠腹部致敏1次，连续2天。末次致敏后第5天，小鼠右耳背面涂抹0.25%的DNCB20uL以诱发模型，左耳涂等量丙酮-橄榄油(4:1)基质作对照。2h可出现明显湿疹样症状。豚鼠模型为给豚鼠颈背部剪毛，面积2cmx2cm，用5%DNCB溶液25uL外涂致敏。2周后每只豚鼠右耳内侧涂0.1%(1mg/L)DNCB溶液100uL作为激发每周1次，连续4次。激发48h后有局部肿胀反应，72h后皮肤病理可见过度增生、角化过度及单核细胞浸润，说明制备模型成功。该模型皮损的病理改变与人类湿疹接近，该模型持续不少于9天。大鼠模型为给大鼠背部皮肤A，B两处脱毛，A处面积2cmx2cm，B处面积4cmx4cm。大鼠于A处皮肤用移液枪涂7%DNCB丙酮溶液100uL致敏，致敏后可见大鼠瘙痒剧烈，频繁出现搔抓、打滚行为，持续约2h。1周后在B处涂敷7%DNCB丙酮溶液200uL激发。每5天激发1次每次激发均可见大鼠瘙痒剧烈，频繁出现瘙抓、打滚行为。B处皮肤逐渐出现红斑、丘疹、水肿、抓痕、脱屑，每次激发后记录皮损情况并评分，至激发6次后，各鼠背部皮损均出现红斑、丘疹、结痂、渗出，停止激发，说明制备模型成功。该模型持续不少于9天。

OVA+氢氧化铝诱导豚鼠湿疹模型